Evaluation de possibles Interactions Médicamenteuses/Effets d’extraits de Andrographis paniculata sur les enzymes du métabolisme hépatique chez le rat et chez l’Homme (Evaluation of possible drug interactions : Effects of Andrographis paniculata extract on hepatic metabolism enzymes in rat and human) | ||
Dumrongsak , Pekthong - (2008-10-20) / Université de Franche-Comté - Evaluation de possibles Interactions Médicamenteuses/Effets d’extraits de Andrographis paniculata sur les enzymes du métabolisme hépatique chez le rat et chez l’Homme en : Français Directeur(s) de thèse: Richert , Lysiane Laboratoire : 2SBP Ecole doctorale : HES Classification : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Andrographis paniculata, Andrographolide, Cytochrome P450 inhibition, microsome, hépatocytes Résumé : L’utilisation des plantes comme alternative et/ou complément à un traitement médicamenteux classique devient actuellement populaire. Du fait de la prise conjointe de médicament et de plantes, l’interaction plantes/médicaments est envisageable en pharmacocinétique et en pharmacodynamique. Les patients pratiquent également une automédication avec plusieurs plantes ou préparations à bases de plantes, conjointement au traitement médical. Croyant cette pratique sure, l’automédication est le plus souvent faite sans même en avertir le médecin traitant. Il est donc important d’identifier les interactions plantes/médicament potentielles afin de prendre toutes les précautions qui s’imposent pour l’administration de plantes. Andrographis paniculata - plante de la famille des Acanthaceae - est un exemple de plante médicinale utilisée depuis plusieurs siècle en Asie pour traiter les maladies chroniques et infectieuses. Dans une première partie de ce travail sont présentées successivement une revue sur d’Andrographis paniculata, une sur la biotransformation des xénobiotiques, particulièrement celle des cytochromes P450, l’enzyme la plus importante du métabolise des xénobiotiques, et enfin une sur des exemples d’interactions plante/médicament. Dans une seconde partie, les résultats expérimentaux sont présentés. Ils peuvent être résumés de la manière suivante : les effets de l'extrait hydroalcoolique d’Andrographis paniculata (EAP), plante largement utilisée en médecine Thaïlandaise, et de son diterpène majoritaire, l’Andrographolide (AND), sur l'activité des CYPs hépatiques ont été examinés in vivo et in vitro chez le rat et in vitro chez l'Homme. In vitro, dans les microsomes hépatiques, l’EAP inhibe l’hydroxylation CYP2C-dependante du tolbutamide avec un Ki respectivement de 8,21 pour le rat et 7,51 μM pour l'Homme. Le mode d'inhibition est de type mixte mais probablement non métabolisme-dépendant. Après administration d’EAP et d’AND in vivo chez le rat, l’expression et l’activité du CYP2C11 ont significativement varié: une diminution de 30% de l’activité CYP2C11 a été observée à 0,5 et à 2,5 g d’EAP/kg/jour (correspondant respectivement à 5 et 25 mg d’AND/kg/jour), par rapport au groupe contrôle, ainsi qu’une diminution d'expression de l’isoforme CYP2C11. À 5 et 25 mg d’AND pur /kg/jour, l’activité CYP2C11-dependante est diminuée de 50% par rapport au contrôle. In vitro dans les cultures primaires d’hépatocytes de rat et humains, incubées avec 50 μM d’AND ou d’EAP, d’importantes diminutions des niveaux d'activité et de l’expression des ARNms des CYP2C et CYP3A ont également été mises en évidence. En conclusion, la présente étude montre qu’il n’est pas exclu que l'extrait d’Andrographis paniculata (EAP) ainsi que son diterpène majoritaire (AND), puissent provoquer chez l'Homme des interactions médicamenteuses en cas de co-administration avec des médicaments classiques, ceci par inhibition de l’expression et de l’activité des CYP2C9 et CYP3A4. Résumé (anglais) : Recently, the use of herbs as alternative and/or complementary therapy in the world is on the rise and gaining increasing popularity. As people often take different herbs in combination with prescribed modern medication, there is a potential for both pharmacokinetic and pharmacodynamic herb-drug interaction. In addition to doctor’s recommendation, patients also perform self-medication with several different herbs and herbal preparations, believing it is safe, and often without informing their primary physician. It is of importance that potential herb-drug interactions be identified in order to give more insight into the guideline of rational administration and precaution to be taken for using this herbal medicine. Andrographis paniculata - plant family Acanthaceae - is the example of a medicinal herb that has been used for centuries in Asia to treat chronic and infectious diseases. The first part of the present work consisted of an extensive literature review on Andrographis paniculata, on xenobiotic biotransformation, especially on cytochrome P450, the most importance hepatic enzyme for xenobiotic metabolism and finally on examples of herb-drug interactions. The second part consisted of the experimental results which can be summarized as follows: the ability of Andrographis paniculata extract (APE) and Andrographolide (AND), the most medicinally active phytochemical in the extract, to affect hepatic cytochrome P450 (CYP) activities was examined in vivo rat model and in vitro using rat and human liver microsomes and hepatocytes. The potential for inhibition or induction of CYP1A, CYP2C, CYP2E and CYP3A were evaluated by APE and AND. In inhibition study using rat and human liver microsomes, APE inhibited CYP2C-dependent tolbutamide hydroxylation with apparent Ki values of 8.21 and 7.51 μM, respectively. In vivo study, APE and AND exhibited minimal capacity to inhibit any CYP enzyme, except CYP2C11. At a dosage of 0.5 and 2.5 g APE/kg/d (corresponding respectively to AND 5 and 25 mg/kg/d) inhibited the hydroxylation of tolbutamide with 30% decrease compare to control group. AND at a dosage of 5 and 25 mg/kg/d also inhibited CYP2C11 by 50% compare to control group. In vitro study, rat and human hepatocytes treated with APE (50μM) or AND (50μM) were exposed to probe substrates to determine enzyme activity, protein and RNA harvested. In rat hepatocytes, APE and AND treatment resulted in significant decrease in activity of CYP1A2, CYP2C11 and CYP3A1, but had no effect on CYP2E1. In human hepatocytes, APE significantly decrease in mRNA, protein and activity of CYP2C9 and CYP3A4 whereas not effect CYP1A2 and CYP2E1. AND exhibited minimal capacity to inhibit any CYP enzyme. In conclusion, it cannot be excluded from the present study that APE could cause herb-drug interactions in humans through CYP2C9 and CYP3A4 inhibition. Identifiant : UFC-461 |
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