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| Echinococcus multilocularis influence-t-il l’équilibre métabolique du foie de l’hôte ? Modifications de l’expression génique et des voies métaboliques in vitro et in vivo (Does echinococcus multilocularis influence host liver homeostasis ? Changes in hepatocyte gene expression and metabolic pathways in vitro and in vivo) | ||
Lin, Ren Yong - (2010-07-27) / Université de Franche-Comté, Université Médicale du Xinjiang, Chine - Echinococcus multilocularis influence-t-il l’équilibre métabolique du foie de l’hôte ? Modifications de l’expression génique et des voies métaboliques in vitro et in vivo en : Français, Anglais Directeur(s) de thèse: Mantion, Georges; WEN, Hao Laboratoire : 2SBP Ecole doctorale : HES Classification : Médecine et santé | ||
Mots-clés : Echinococcus multilocularis, prolifération cellulaire, système MAPK Résumé : La régénération est une réponse tout à fait unique que le foie apporte aux attaques environnementales, et la prolifération cellulaire est essentielle pour augmenter ou restaurer la fonction hépatique. Bien que la prolifération hépatocytaire soit souvent une réponse à la destruction/régénération hépatique, dans d’autres situations, elle fait partie d’une réponse adaptative à des stimulus variés qui ne sont pas responsables de mort cellulaire ; il s’agit dans ce cas d’une hyperplasie « directe ». On connait peu de chose sur la capacité des helminthes à influencer les voies métaboliques hépatiques qui assurent l’homéostasie hépatique. L’infection par la larve (ou “métacestode”) d’Echinococcus (E.) multilocularis affecte principalement le foie et est responsable chez les hôtes intermédiaires (y compris l’homme) de l’échinococcose alvéolaire (EA), une maladie hépatique qui se comporte comme une tumeur à marche lente. Il s’agit d’une infection parasitaire chronique caractérisée par une structure multivésiculaire, initialement localisée, entourée d’une réaction fibro-inflammatoire extensive. On sait depuis longtemps que le foie est l’organe cible essentiel dans l’infection par E. multilocularis. Le métacestode est à l’origine de l’activation d’une réponse inflammatoire mettant en jeu des types variés de mécanismes immunitaires, au voisinage même du parenchyme hépatique ; cependant, les effets du parasite sur le tissu hépatique /les hépatocytes ont longtemps été négligés, voire ignorés. Au cours de la dernière décennie, des études rendues possibles par la culture axénique du parasite et par le développement des techniques d’identification/manipulation géniques ont permis de montrer les nombreuses interactions métaboliques entre le parasite et son hôte, principalement dans le sens « hôte/parasite ». Par ailleurs, les observations cliniques suggéraient que le métacestode pouvait exercer une influence directe sur le parenchyme hépatique : l’importance de l’hépatomégalie développée chez les patients atteints d’EA, la tolérance de ces patients à des hépatectomies majeures, de même que la diffusion du processus de fibrose périparasitaire, démontrée dans les modèles expérimentaux, à la totalité du foie, même distant de la tumeur parasitaire et de l’infiltrat immunitaire périparasitaire. Les mécanismes potentiels en restaient cependant inconnus. On ne disposait d’aucune étude de l’expression des gènes au cours des différent stades de l’infection, ni d’analyse de l’effet de facteurs d’origine parasitaire sur les cellules hépatiques, in vivo comme in vitro. Les modifications des voies métaboliques impliquées dans les mécanismes de prolifération cellulaire des hépatocytes, et spécialement ceux dépendant du système de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), ont fait l’objet d’études détaillées dans d’autres modèles d’infection/inflammation, mais n’ont jamais été étudiées dans l’infection par E. multilocularis. La fibrose est un des éléments pathologiques majeurs de l’EA ; elle conduit à une disparition complète du parenchyme hépatique dans la zone périparasitaire et à la fibrose des espaces portes ; elle est aggravée par l’obstruction biliaire, conduisant dans ce cas à un état de cirrhose biliaire secondaire. La présence de TGF-β dans l’infiltrat périparasitaire, démontrée chez les patients atteints d’EA, suggère un rôle important pour cette cytokine dans les mécanismes de tolérance de l’hôte vis-à-vis du parasite ainsi que dans le développement des processus de fibrose. Le TGF-β est également connu pour interférer dans les voies de régulation de la prolifération cellulaire, en relation avec le système MAPK ; mais il n’a jamais été étudié dans les modèles expérimentaux d’EA. Le but de ce travail de thèse a été d’explorer l’influence du métacestode d’E. multilocularis sur les cellules hépatiques de son hôte, et particulièrement sur les voies qui régissent les processus de prolifération/ apoptose, par l’étude des modifications de l’expression génique induite par le parasite, avec une attention particulière au système MAPK et aux réseaux de chimiokines et cytokines susceptibles d’intervenir dans la régulation des phénomènes d’homéostasie hépatique. Résumé (anglais) : Regeneration is a unique response of the liver to injury from its environment and cell proliferation is essential to enhance or restore hepatic function. Although hepatocyte proliferation is often mediated by the injury/regeneration response, in other circumstances it is part of an adaptive response to stress stimuli that are not sufficient to lead to cell death (direct hyperplasia). Very little is known on the capacity of helminth parasites to influence liver cell homeostasis metabolic pathways. Infection with Echinococcus (E.) multilocularis larva (metacestode) affects primarily the liver and causes alveolar echinococcosis (AE) in intermediate hosts, including humans. It is an aggressive chronic parasitic infection which is characterized by an initially localized, tumor-like, multivesicular structure surrounded by an extensive fibro-inflammatory host reaction. It has long been known that the liver is the key organ in E. multilocularis infection. E. multilocularis growth induces the activation of numerous pathways of the immune response in the periparasitic granuloma, at the border of the hepatic parenchyma, and the immune mechanisms involved in the interaction between the parasite and its host have been extensively studied. But direct consequences of the parasitic ‘tumor’ on hepatic cells and liver homeostasis have long been ignored. For the past decade, studies made possible by the in vitro culture of E. multilocularis and by the progress in gene expression studies, have given evidence of the numerous metabolic interactions between the parasite and its host. Clinical observations, such as the magnitude of hepatomegaly in AE patients and/or the tolerance of the liver to major resections at surgery, or the diffusion of fibrosis to parts of the liver which are not involved in the parasitic and immune periparasitic processes in experimental animals, have suggested that direct influence could be exerted by the metacestode on the liver parenchyma. However, this has never been studied in depth and the potential mechanisms are unknown. Especially, gene expression in the liver has never been analyzed over the various steps which follow E. multilocularis infection in the common model of secondary echinococcosis in experimental mice, and specific influence of factors/substances from parasitic origin on the host hepatocytes has never been studied either in vitro or in vivo. Changes in the metabolic pathways involved in homeostasis and growth regulation of hepatic cells, and especially in the mitogen activated protein kinase (MAPK) system, have been studied in infectious/inflammatory conditions; no study, however, has reported on the activation pattern of liver cell MAPK during E. multilocularis infection. Fibrosis is a hallmark of AE, leading to a complete disappearance of the liver parenchyma in the periparasitic area, and to fibrosis in portal spaces; it is aggravated by bile duct obstruction and lead to secondary biliary cirrhosis. In humans, presence of TGF-β suggested that TGF-β may play a role in the development of the fibrotic process while maintaining host tolerance against E.multilocularis growth. This cytokine may also interfere with the proliferation/regeneration pathways, but it has received little attention in experimental models. The aim of this thesis work was to explore the influence of E. multilocularis on its host’s liver cells, and especially on the cell proliferation/apoptosis process, through the study of gene expression in the liver, with a special attention to MAPK-related pathways and to the cytokine/chemokine network potentially involved in its regulation. Identifiant : UFC-55 | ||
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