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Université de Franche-Comté
/ 10-06-2005
Antoine thomas
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L’association de deux Principes Actifs permet en générale, grâce à une action synergique, de diminuer le dosage de chacune des deux molécules au sein de cette association, limitant ainsi le risque d’apparition d’effets indésirables pour la même efficacité avec chacun des deux Principes Actifs pris séparément. Ainsi, dans le domaine de l’Antalgie, en particulier dans le traitement des douleurs modérées à sévères, cette pratique est fréquente. En effet, les deux classes les plus vendues d’antalgiques dits de palier II, sont constituées pour l’une de l’association de paracétamol et de dextropropoxyphène, et pour l’autre de l’association de paracétamol et de codéïne. Aussi, est apparue sur le marché, depuis le mois de mai 2003, une nouvelle association antalgique constituée de paracétamol, une fois n’est pas coutume, dosé à 325 mg et de tramadol dosé à 37,5 mg. Cette association est co-marketée par deux Laboratoires Pharmaceutiques ayant une grande expérience du marché des antalgiques de palier II : le laboratoire AVENTIS qui commercialise l’association sous le nom de Ixprim® et le laboratoire Grünenthal qui la commercialise sous le nom de Zaldiar®. Un an après son lancement par l’Unité Opérationnelle Rhumatologie/Gastrologie/Antalgie d’AVENTIS Pharma, Ixprim® a rapidement su se faire un nom sur le marché des antalgiques de palier II, mais il apparaît néanmoins que la communication autour du produit a été male perçue par certains médecins notamment en terme de positionnement et que les médecins, bien que satisfaits du produit, ne sont pas convaincus au point de le prescrire systématiquement. Après avoir présenté les propriétés pharmacologiques de l’association paracétamoltramadol, en particulier démontré son efficacité antalgique et sa bonne tolérance, décrit le marché des antalgiques de palier II, notamment analysé les résultats de Ixprim® au cours de l’année qui a suivi son lancement, nous nous intéresserons aux études qui ont permis de mettre au point la nouvelle campagne de communication du produit et enfin nous verrons comment les résultats de ces études ont été mis à profit en particulier sur l’élément central de communication d’un produit qui est l’aide de visite destiné aux Visiteurs Médicaux.
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Université de Franche-Comté
/ 21-11-2006
Amiot Clotilde
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Pendant une période précoce de son développement, le système nerveux central (SNC) est caractérisé par l'apparition de segments transversaux organisés le long du tube nerveux : les neuromères. Il a été montré qu'au sein des neuromères (prosomères pour le diencéphale), les progéniteurs neuronaux sont le siège de l'expression combinée et localisée de gènes spécifiques indispensables à la maturation des structures ou de certaines populations neuronales. Cependant, dans le diencéphale des mammifères, l'étude de l'expression de gènes du développement ne suffit pas à élucider les frontières de prosomères potentiels, qui restent donc très discutées. - Nos travaux concernent l'hypothalamus latéral postérieur de rat, où sont notamment localisées deux populations neuronales impliquées dans des réponses similaires (cycles veille-sommeil, prise alimentaire) et projetant dans l'ensemble du SNC : les neurones à hypocrétine (Hcrt) et les neurones producteurs de l'hormone de mélano-concentration (MCH). La distribution de ces deux populations neuronales ne respecte pas les frontières cytoarchitectoniques classiques de l'hypothalamus. Ainsi la distribution des neurones à MCH est restreinte à ladite zone à MCH , qui dérive d'un territoire particulier du neuroépithélium germinatif, et au sein de laquelle ont été individualisées au moins deux sous-populations définies en fonction de leur date de naissance et de leur phénotype chimique. Par ailleurs, les neurones à MCH sont détectés précocément au cours du développement. Nous avons donc utilisé une approche développementale pour essayer de comprendre la signification anatomique de la distribution des neurones à MCH, qui évoque certaines distributions spatiotemporelles de gènes du développement. - Les neurones à Hcrt étant colocalisés avec les neurones à MCH, nous avons tout d'abord voulu déterminer leur date de naissance et comparer ces résultats à ceux concernant la genèse des neurones à MCH. En utilisant la méthode au 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) et une technique de double marquage immunohistochimique BrdU/Hcrt, nous avons montré que 70% des neurones à Hcrt naissent au 12ème jour de vie embryonnaire. Les neurones à Hcrt sont générés en un pic étroit, ce qui explique leur distribution dans une aire incluse dans celle des neurones à MCH. Ce pic est encadré par ceux des deux sous-populations MCH, ce qui suggère que les neurones à Hcrt pourraient envoyer des collatérales à la fois vers le cortex et la moelle épinière. - Cette étude visait également à analyser les profils d'expression de cinq gènes du développement impliqués dans la mise en place du diencéphale (Pax6, Nkx2.1, Nkx2.2, DIx et Oln) et de les comparer à la distribution des neurones à MCH ainsi qu'aux premiers tractus de fibres. Par immunohistochimie et hybridation in situ, nous avons pu confirmer que la zone à MCH naît et se différencie dans un territoire caractérisé par l'expression d'une combinaison spécifique de facteurs de transcription. Ainsi, dès la naissance des premières cellules du manteau, au moins trois des gènes étudiés sont clairement exprimés dans ce territoire : il s'agit de Nkx2.l, Nkx2.2 et DIx. Cette zone à MCH est également adjacente au premier tractus longitudinal du diencéphale ou tractus post-opticus, issu de neurones de la région rétrochiasmatique. Par ailleurs, nous supposons l'existence d'un effet répressif, direct ou indirect, du gène Pax6. Notons que chez les souris homozygotes Pax6-/-, le gène MCH est exprimé de façon ectopique dans les aires du thalamus ventral. - Ce travail comporte la description de la distribution de ces facteurs de transcription et des premiers tractus de fibres dans le diencéphale ventral de rat. Cette analyse détaillée était indispensable à l'interprétation de nos données concernant les neurones à MCH et visait également à accéder à une meilleure compréhension de l'organisation anatomique de l'hypothalamus.
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Université de Franche-Comté
/ 30-05-2007
Monnier-Benoit Sylvain
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Le cancer du col de l'utérus demeure un problème majeur de santé publique, car il est le second cancer féminin au monde. Ce sont des virus, les papillomavirus humains (HPV) - et en particulier ceux appartenant aux génotypes à haut risque - qui sont responsables de l'apparition des lésions précancéreuses et cancéreuses du col utérin. Depuis la fin des années 80, le développement de la biologie moléculaire a permis la détection et l'étude de ce virus, apportant une approche supplémentaire dans la prévention de cette pathologie. La détection de cette infection à l'aide de tests validés cliniquement, est une méthode plus sensible et plus reproductible que la cytologie cervico-utérine dans le cadre du dépistage. Si la présence du virus est nécessaire, elle n'est pas suffisante au développement d'un cancer, et de nombreux facteurs liés à l'environnement, à l'hôte ou au virus vont influencer la persistance d'HPV au sein de la cellule. De ce fait, l'histoire naturelle de l'infection est aujourd'hui encore décrite de façon limitée et les relations entre l'hôte et le pathogène ne sont pas clairement comprises. C'est dans ce contexte que mon travail de thèse s'inscrit. - Nous avons montré la nécessité de la validation des performances d'un test de détection des HPV afin de proposer un outil supplémentaire pour le dépistage des lésions cervicales précancéreuses. Nous avons ensuite étudié des facteurs viraux influençant la persistance de l'infection. Après le développement de technique de quantification de l'HPV16 par PCR en temps réel, nous avons confirmé que le test de routine Hybrid Capture® Il fournissait des résultats pouvant être considéré comme quantitatifs. Par ailleurs, nous avons défini une valeur seuil de charge virale HPV16 de 200 copies pour 1 000 cellules comme étant cliniquement relevante, et nous avons aussi montré que l'évolution de la charge virale entre deux points de suivi pouvait constituer un élément prédictif de l'apparition des lésions précurseurs. Ces résultats nous ont permis de caractériser les infections relevantes des infections non relevantes sans pour autant connaître à quel instant de l'histoire naturelle de la pathologie se trouvaient les patientes. Nous avons montré aussi que le taux d'intégration du génome d'HPV16 dans celui de la cellule hôte constitue un marqueur de malignité de la lésion, car une augmentation de ce taux est observée avec l'augmentation du grade des lésions. De plus, des profils de taux d'intégration en fonction de la charge virale sont caractéristiques des lésions, ce qui semble montrer le lien ente ces deux facteurs, et montrer que de fortes CV pourraient induire une plus forte probabilité d'intégration. Le facteur immunitaire s'avère déterminant dans l'évolution de ces infections, et nous avons montré qu'une accumulation de cellules immunitaires de type CD4+ accompagne la régression des lésions. Inversement, la diminution du ratio CD4+/CD8+ pourrait constituer un marqueur de mauvais pronostic. Ces résultats suggèrent une défaillance probable de la réponse cellulaire dans les cancers. En revanche, l'induction d'une réponse humorale par la vaccination prophylactique anti-HPV est efficace contre le développement des lésions précurseurs, et nous avons montré qu'un vaccin dirigé contre les types 16 et 18 pourrait cibler près de 70% des lésions précurseurs et de plus de 80% des cancers en France. - La mise en évidence et l'étude de ces facteurs restent actuellement les meilleurs moyens de comprendre cette pathologie complexe qu'est le cancer du col de l'utérus, et d'améliorer ainsi la prise en charge des patientes qui échapperont à la vaccination prophylactique.
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Université de Franche-Comté
/ 25-09-2007
Huberman Viviana
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Objectifs de l'étude : lister les symptômes identifiés précocement, susceptibles d'être en lien avec le trouble de l'audition de l'enfant, évaluer le délai de prise en charge et leur intégration scolaire. Connaître les pratiques de dépistage des troubles auditifs du nourrisson utilisés par les médecins généralistes. - Matériel et méthode : en Franche-Comté, envoi d'un questionnaire à 217 familles d'enfants malentendants et enquête de pratique auprès de 110 médecins généralistes. Respectivement 94 et 101 réponses ont pu être analysées. - Résultats : 53% des enfants issus de l'enquête ont moins de 2 ans, 39% ont entre 2 et 5 ans et 8% ont plus de 5 ans. Chez 73% des enfants, un signe susceptible d'évoquer un trouble de l'audition est retrouvé entre 0 et 6 mois, alors que la moyenne des âges de suspicion est de 22 mois. L'âge médian du diagnostic reste tardif, de 24 mois, et le délai entre suspicion et diagnostic est en moyenne de 7,5 mois. Dans 75% des cas, les parents suspectent en premier lieu les signes susceptibles d'évoquer un trouble auditif. Les surdités de ces enfants sont dans 69% des cas des surdités profondes. De la naissance à 24 mois, dans 79% et 78% des cas, les praticiens ont respectivement une pratique d'interrogatoire et de tests personnels estimée pertinente. - Conclusion : La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent. La présence des premiers signes dans 3/4 des cas avant l'âge de 6 mois, alors que le diagnostic reste tardif, montre l'importance de l'examen dans les premiers mois de vie. L'interrogatoire et l'écoute des parents sont essentiels lors de la recherche des troubles auditifs
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Université de Franche-Comté
/ 24-10-2007
El Hussein Sawsan
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Dans la civilisation d’aujourd’hui, l’usage de produits dermo-cosmétiques (PDC), par l’Homme, est un besoin quotidien indispensable. La plupart des personnes, surtout les femmes, sont des consommatrices actives des PDC à cause du culte de l’apparence physique et la civilisation du " Look ". Lors de l’achat d’un PDC, le consommateur s’intéresse essentiellement à deux critères très importants selon lui. Il tient compte de l’efficacité du PDC et de sa sécurité à court et à long terme. L’objectif de notre travail de thèse était de protéger les consommateurs en assurant l’efficacité des PDC et surtout éviter les risques de toxicités aigues et chroniques. Ce travail est divisé en trois parties : Une comparaison entre différentes techniques de quantification du microrelief cutané (in vitro et in vivo) pour vérifier la sensibilité des méthodes contrôlant l’efficacité des PDC. Etudes de la pénétration cutanée des molécules suspectes utilisées en cosmétique (les parabènes), incorporées dans une lotion commercialisée en pharmacie. Notre objectif était de déterminer les quantités des parabènes qui traversent l’épiderme et le derme et joignants la circulation générale. Etablir une comparaison entre les législations des PDC d’aujourd’hui et l’état réelle de leurs utilisations par les consommateurs.
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Université de Franche-Comté
/ 09-11-2007
Robardet Emmanuelle
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L’Echinococcose Alvéolaire est une zoonose mortelle transmise à l’Homme par l’ingestion des œufs du tænia Echinococcus multilocularis. Le cycle du parasite fait intervenir un carnivore comme hôte définitif (principalement le renard roux) et des campagnols prairiaux (Microtus arvalis et Arvicola terrestris) comme hôtes intermédiaires. Depuis une vingtaine d’années, les observations de plus en plus fréquentes de renards urbains ont suscité de nombreuses questions sur l’augmentation du risque de contamination multilocularis chez le renard urbain avec des prévalences très variables. Cependant, les conditions du développement de ce parasite dans les milieux urbanisés sont peu documentées. Les travaux présentés proposent d’améliorer la compréhension du cycle d’E. multilocularis dans de tels milieux. Un suivi de l’infection vulpine par collecte de cadavres a mis en évidence un gradient d’infection décroissant du milieu rural au milieu urbain. Le long de ce gradient, différents milieux ont été régulièrement échantillonnés et ont montré l’importance pour le renard roux de la disponibilité en Microtus sp. dans les milieux friches. L’étude de la réponse alimentaire du renard roux aux variations de densités de rongeurs a montré que Microtus sp. était fortement consommé même lorsqu’ilétait faiblement présent sur le terrain alors que A. terrestris, en milieu périurbain, est consommé selon sa disponibilité. L'étude de la disponibilité en rongeurs à l’échelle de la ville montre que la consommation en hôtes intermédiaires est plus importante en milieu rural qu'en milieu urbain et que le régime alimentaire rural se caractérise par une prédominance de Microtus sp. par rapport à A. terrestris alors que ces différences sont pas présentes en milieu urbain. La répartition des fèces de renard roux est corrélée aux densités de Microtus sp et d'A. terrestris, soulignant les possibilités d’existence du cycle parasitaire quel que soit le niveau d’urbanisation. Enfin, l’étude de trajectoires de renards par utilisation de colliers GPS a permis d’observer différents types de comportements individuels qui pourraient entraîner une modulation de la dynamique spatiale de la transmission urbaine du parasite basée sur la stabilité des populations vulpines.
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Université de Franche-Comté
/ 26-11-2007
Guis Hélène
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Ces dernières années, l’émergence (ou la ré-émergence) de pathologies pour l’homme et pour l’animal sur le pourtour méditerranéen mobilisent les scientifiques et les pouvoirs publics. On émet l’hypothèse que celle-ci est l’une des conséquences des changements climatiques et des transformations induites par les activités humaines dans les écosystèmes d'accueil. Beaucoup de ces maladies sont transmises par des arthropodes vecteurs à travers des cycles épidémiologiques complexes mettant en interaction de nombreuses composantes de l'environnement. Objectifs : L’objectif de ce projet est de rechercher, décrire et analyser les conditions nécessaires à l’implantation et la multiplication d’un vecteur et de la pathologie associée, dans un nouvel environnement. La fièvre catarrhale ovine, maladie vectorielle d’actualité, constitue un modèle pertinent et approprié pour développer cette approche. Sa récente propagation à travers le bassin méditerranéen a été spectaculaire et sa présence actuelle en Corse représente une menace très sérieuse pour l’élevage du territoire continental. Protocole : Les unités paysagères favorables aux vecteurs seront étudiées à deux niveaux : les habitats des Culicoides seront caractérisés sur le terrain puis mis en relation avec des données de télédétection. Ceci permettra d’identifier les zones favorables aux Culicoides en Corse et de rechercher les variables expliquant leur répartition pour en déduire un modèle de fonctionnement. L’étude de l’espace agricole et de la répartition des troupeaux permettra de proposer un modèle similaire, non plus à l’échelle du vecteur mais à l’échelle de la maladie. La confrontation des résultats avec la situation existante en Sardaigne permettra de valider le modèle. Cette démarche sera alors appliquée dans un territoire indemne afin de déterminer les zones à risque propices à la survie et à la sédentarisation des Culicoides, zones à surveiller en priorité. Ces procédures seront développées sur le bassin méditerranéen, avec des données à basse résolution, ce qui permettra d’étudier une région beaucoup plus grande, mais aussi d’explorer les procédures de changement d’échelle. Résultats attendus : Ces travaux devraient permettre de renforcer les capacités de surveillance et d’alerte précoce afin d’affiner les plans de prévention et de gestion sanitaire tant d’un point de vue opérationnel que réglementaire.
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Université de Franche-Comté
/ 11-12-2007
Aubry Sébastien
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Les progrès technologiques de la tomodensitométrie en terme de résolution spatiale font que, devant la masse croissante des données à interpréter, les radiologues doivent travailler sur des consoles informatiques post-traitement dédiées. Cette évolution récente n’a pas été répercutée sur les méthodes d’enseignement de la radio-anatomie et de la radiologie interventionnelle sous guidage tomodensitométrique (TDM). Dans un premier temps nous avons modélisé les vertèbres types puis nous avons développé un logiciel dont l’ergonomie et le design sont directement inspirés de ceux utilisés dans les services de radiologie. Il gère les acquisitions TDM comme un volume dont l’interprétation se fait en reconstruction multi-planaire. Il permet de construire et d’analyser à partir de leurs parties élémentaires constitutives, les vertèbres issues de la modélisation 3D. Il est une nouvelle modalité d’apprentissage de l’anatomie, plus attractive, complète et didactique. Parallèlement, la radiologie interventionnelle sous guidage TDM n’a cessé de se développer, que se soit à visée diagnostique ou thérapeutique. L’efficacité et la sécurité de ces interventions sont liées à la bonne connaissance par le radiologue interventionnel du trajet et des rapports des aiguilles. Nous avons modélisé au sein du volume réel des objets virtuels et ainsi stimulé les procédures typiques réalisées sous guidage TDM à visée rachidienne ou péri-rachidienne. Ceci permet aux radiologues interventionnels de mieux appréhender dans l’espace les gestes à accomplir.
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Université de Franche-Comté
/ 07-01-2008
Hu Wei
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L´utilisation non conventionnelle de l’échographie endovasculaire (IVUS) n’est pas suffisamment documentée dans la littérature médicale. Nous avons étudié deux utilisations non conventionnelles différentes de l΄IVUS. Dans une première phase, nous avons évalué l’intérêt potentiel de l΄IVUS chez les malades avec syndrome aortique aigu (SAA). Dans la 2° phase, nous avons utilisé l’histologie virtuelle (IVUS-VH) pour quantifier les changements de composition de la plaque après angioplastie au ballon (angioplastie). Dans la phase 1, IVUS a été réalisé chez 16 patients consécutifs avec une suspicion ou un diagnostic confirmé de SAA, en utilisant une sonde 9 MHz. Les résultats ont été comparés à une imagerie par aortographie, échographie transoesophagienne, scanner et imagerie par résonance magnétique. Dans la phase 2, IVUS-VH a été réalisé chez 20 patients consécutifs avec syndrome coronarien aigu avant et après angioplastie. Les changements quantitatifs et qualitatifs des plaques ont été identifiés en comparant les images pré- et post-angioplastie. Dans la phase 1, la sécurité d’emploi de l΄IVUS était appropriée. La sensibilité de l’IVUS pour déceler les SAA est de presque 100%. Dans 12/15 patients (80%), l’IVUS fournit des informations diagnostiques utiles supplémentaires au-delà des autres techniques d’imagerie. Dans la phase 2, l’angioplastie a permis une augmentation de 80% de la superficie à la coupe de section (L-CSA), expliquée pour 35% par une augmentation du vaisseau CSA, et pour 65% par une diminution de la surface de la plaque, à cause d’une redistribution longitudinale. Le tissu fibreux et fibrolipidique été capable de se déplacer longitudinalement, mais le tissu calcique reste au même niveau. Environ un tiers du tissu nécrotique a été perdu après angioplastie, suggérant la présence d’un processus d’embolisation. L´IVUS fournit des informations utiles supplémentaires au-delà des autres techniques d’imagerie chez les patients avec suspicion ou diagnostic de SAA. Après angioplastie, l´augmentation de la lumière peut être expliqué pour 35% par une augmentation du vaisseau CSA et pour 65% par une diminution de la plaque, qui est le résultat d’une redistribution longitudinale du tissu fibreux et fibrolipidique et la disparition d’un tiers du tissu nécrotique présent à l’inclusion.
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Université de Franche-Comté
/ 26-06-2008
Adam Olivier
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Afin de les protéger des attaques des champignons et des coléoptères, les bois d'oeuvre issus de résineux sont traités par des fongicides et/ou des insecticides lors d'une ou de plusieurs étapes de leur transformation. Ces derniers sont le plus fréquemment la cyperméthrine et la deltarnéthrine (insecticides de la famille des pyréthrinoïdes de synthèse), le 3-Iodo-2-propynyl but yI carbamate (IPBC, fongicide/bactéricide appartenant à la famille des carbamates), ainsi que le propiconazole et le tébuconazole (fongicides de la classe des triazolés). Or, pour des raisons historiques, les scieries de résineux sont souvent implantées en tête de bassin, en bordure de petits cours d'eau particulièrement vulnérables. Le présent travail a pour objectif de contribuer à une meilleure compréhension des perturbations engendrées par ces installations de traitement du bois sur les milieux aquatiques environnants, en particulier vis-à-vis des populations de Gammarus pulex et Gammarus fossarum (Crustacé, Amphipode). Dans cette perspective trois approches complémentaires ont été développées. L'approche chimique a permis de qualifier certains processus liés à l'adsorption d'une matière active fréquemment employée dans le traitement du bois, le propiconazole, sur un matériau standard, le charbon actif. Cette approche a aussi eu pour objet le développement d'une méthode de dosage des pesticides étudiés dans la matrice sédimentaire. Les limites de détections atteintes sont comprises entre 0,3 et 3,3 [micron]g.Kg-1. Cette méthode a été utilisée. avec succès pour caractériser le niveau de contamination sédimentaire d'un système aquatique situé à proximité d'une aire de traitement du bois. La présence récurrente de produits de préservation du bois a ainsi été observée sur plusieurs kilomètres à l'aval des installations de traitement. L'approche hydro-écologique a permis de quantifier l'impact in natura d'aires de traitement du bois sur des populations de G. pulex et G. fossarum. Une sévère réduction des densités et une altération du cycle de vie de ces espèces ont ainsi pu être observées, cela de façon durable et sur plusieurs kilomètres à l'aval des installations de traitement. De plus, les densités d'adultes ont été réduites dès l'aval proche, alors que les densités de juvéniles le sont sur une plus grande distance. L'approche écotoxicologique a rendu compte de la sensibilité de \es deux espèces à des matières actives parmi les plus employées dans le cadre du traitement du bois. La létalité de ces substances en mélange pour G. pulex est renforcée par une synergie opérant à certains ratios et par la présence d'adjuvants dans les solutions de traitement commerciales. De plus, des variations de sensibilité des populations ont été observées selon leur origine géographique et le stade de développement considéré, les juvéniles étant plus sensibles que les adultes. La présente étude permet de mieux appréhender les réponses des populations de G. pulex et G. fossarum aux perturbations engendrées par les aires de traitement du bois. La vulnérabilité de ces organismes est discutée, en particulier dans des environnements contaminés par des concentrations en produits de traitement du bois proches des limites de détection de la méthode de dosage développée. L'utilisation de ces taxons à des fins bioindicatrices, notamment en relation avec d'autres taxons macrobenthiques, est également discutée, de même que les perspectives de développement du présent travail.
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