Les Papillomavirus Humains à haut risque (HPV-HR) sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus. Si une infection par un HPV-HR est nécessaire, elle n'est pas suffisante pour induire des lésions (pré)cancéreuses. Cette infection doit persister avec un même type d'HPV-HR durant plusieurs années pour conduire à l'apparition de lésions précancéreuses, et cette persistance peut être influencée par plusieurs facteurs liés à l'hôte (mise en place des réponses immunitaires), à l'environnement (tabagisme, parité...) ou au virus (génotype, charge virale, intégration virale). Ainsi, la détection d'un HPV-HR, même si elle permet d'identifier les femmes à risque, n'est pas suffisante pour prédire le développement de lésions cancéreuses du col de l'utérus. Il existe un lien étroit entre l'histoire naturelle du cancer du col de l'utérus et l'histoire naturelle de l'infection par HPV. Si l'histoire naturelle des lésions est bien décrite sur le plan histologique et cytologique, l'histoire naturelle de l'infection est encore mal connue. Or une meilleure compréhension de l'histoire de l'infection est nécessaire pour identifier des marqueurs pertinents permettant d'identifier les lésions prévalentes et incidentes du col de l'utérus. Pour mieux comprendre les mécanismes de l'infection, nous avons étudié certains paramètres viraux tels que le génotype, la charge virale et l'intégration de papillomavirus humains. Nous avons souhaité décrire l'évolution des facteurs viraux au cours de l'histoire naturelle des lésions et de définir leur implication dans l'évolution de l'infection vers le cancer du col de l'utérus qui est une conséquence rare de cette infection. Nous avons montré dans une première étude qu'HPV16 était le second génotype le plus prévalent dans les lésions de bas grade en France et que ce génotype pourrait être associé à des lésions de mauvais pronostic. Puis nous avons montré dans 2 études, menées sur 2 sites différents, que la charge virale et l'intégration du génome d'HPV16 étaient corrélées au grade de lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus et que la charge virale permettait d'identifier les lésions prévalentes de haut grade. Par ailleurs, nous avons mené un travail de validation intersites de la technique de PCR temps réel permettant la détermination de la charge virale d'HPV16. Nous avons observé que la technique était robuste et que les variations de charges virales étaient minimes entre les deux sites, sous réserve qu'un soin particulier soit apporté à la conception des gammes d'étalonnage. Enfin, nous avons développé une technique de PCR temps réel duplex permettant la quantification simultanée de l'ADN d'HPV16 et 18 qui sont les génotypes les plus fréquemment retrouvés dans les cancers du col de l'utérus. La comparaison entre les résultats de charge virale obtenus en PCR duplex 16/18 et ceux obtenus en PCR simplex 18, a révélé que la PCR duplex était une méthode précise pour la quantification de l'ADN de ces 2 génotypes.

La mort cellulaire programmée est un processus physiologique basique regroupant de nombreux types de mort dont le principal est l'apoptose. Un défaut de mort cellulaire est fréquemment impliqué dans les développements précoces de cancer et la résistance tumorale aux chimio- et radio-thérapies. Une approche thérapeutique efficace consiste donc à restaurer ces voies de mort court-circuitées dans les cellules tumorales. Dans ce contexte, les protéines kinases sont des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles drogues chimiothérapeutiques. Parmi elles, les protéines kinases C (PKC) sont impliquées dans de nombreuses voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire, la différenciation mais aussi l'apoptose. La staurosporine (STS), un puissant inhibiteur de protéines kinases, dispose non seulement d'une forte activité anti-proliférative, mais est aussi capable d'activer l'apoptose de nombreuses lignées cellulaires tumorales. Des travaux précédents au laboratoire ont montré que la STS induit l'apoptose de lignées dérivées de cancer du col de l'utérus (p53wt HPV+ vs p53 mt HPV-), apoptose impliquant la voie intrinsèque ou mitochondriale. Nous avons montré que la protéine p53 joue un rôle primordial dans cette apoptose et ce, grâce à son activité transcriptionnelle ainsi que son activité mitochondriale indépendante de la transcription. Par ailleurs, nous avons montré que les acteurs impliqués en aval de la voie mitochondriale entraînent la mort des cellules via des voies distinctes, à savoir le cytochrome c et la caspase, et, l'AIF et la voie indépendante des caspases médiée par PARP-1. Ces deux voies ne sont pas activées au même moment selon le statut de p53 (sauvage vs mutée). Les résultats présentés dans ce travail démontrent que la STS ou un de ses dérivés, notamment UCN-01, pourraient être utilisés, seuls ou en combinaison avec d'autres molécules, afin de proposer de nouvelles stratégies anti-cancéreuses visant à éliminer les tumeurs du col de l'utérus via l'activation de la voie apoptotique mitochondriale.

Le cancer de la peau est le cancer le plus fréquent au monde et son incidence est en constante augmentation. Si la mortalité associée à ces cancers est faible, la morbidité et leur coût pour la société sont très importants, représentant un sérieux problème de santé publique. Les rayonnements ultraviolets (UV) sont le principal agent environnemental responsable de la carcinogenèse cutanée. Cependant d’autres facteurs de risque ont été identifiés dont l’exposition à des agents chimiques comme l’arsenic, le tabac et les goudrons, certains polymorphismes génétiques, le statut immunitaire du patient et l’infection par des papillomavirus humains (HPV). Les HPV sont le facteur étiologique de la carcinogenèse du col utérin. Concernant la carcinogenèse cutanée, leur implication est démontrée chez les patients atteints d’épidermodysplasie verruciforme et suggérée les patients immunodéprimés. En revanche, leur responsabilité dans la carcinogenèse cutanée des sujets immunocompétents reste à démontrer. Chez ces sujets, les HPV retrouvés au niveau cutané sont pourtant suspectés de jouer un rôle carcinogène en synergie avec les UV. Cependant, les mécanismes d’actions des protéines virales sont encore mal connus et diffèrent d’un type viral à l’autre. Si certaines études suggèrent que ces virus sont capables d’inhiber les mécanismes de défense cellulaire activés en réponse à une exposition aux UV, les études épidémiologiques menées ces dernières années n’aboutissent pas toutes aux même conclusions, et ne permettent pas d’incriminer les HPV de façon certaine dans la carcinogène cutanée. Les résultats présentés dans ce travail mettent en évidence le rôle de multiples facteurs dans la carcinogenèse cutanée. Le tropisme viral, le polymorphisme de la protéine p53 ainsi que la capacité des HPV bêta à inhiber la réponse apoptotique induite par les UV seront discutés.