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L'Interférence par l'ARN et son utilisation chez les mammifères
/ BioTV
/ 16-10-2003
/ Canal-U - OAI Archive
HAREL- BELLAN Annick, DAUTRY François, CHELBI-ALIX Mounira
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1ere partie La découverte de l'interférence par l'ARN est l'une des grandes aventures de la biologie de ces dernières années. C'est à travers des études menées dans des organismes très variés : plantes, champignon, la levure S. pombe, le nématode C. elegans et la drosophile que les grandes lignes de ce mécanisme ont pu être caractérisées. En effet, l'interférence par l'ARN existe chez la plupart des organismes eucaryotes. Si l'existence de régulations génétiques inattendues avait été observée chez les plantes dès 1990, c'est en 1998 que A. Fire a décrit que ces régulations étaient induites par la présence d'ARN double brin dans les cellules. Le mécanisme implique deux grandes étapes, les molécules d'ARN sont d'abord transformées en petits fragments d'ARN double brin d'une vingtaine de nucléotides par une enzyme de la famille des RNase III, dicer, puis l'un de ces brin est incorporé dans un complexe protéique RISC (RNA Induced Silencing Complex) dans lequel il sert de guide pour la reconnaissance des séquences cibles. Si l'appariement avec la cible est parfait ou presque parfait (c'est à dire ne comprend qu'un ou deux misappariements) alors le complexe RISC coupera de manière endonucléolytique l'ARN cible. C'est cette activité de nucléase spécifique de séquence qui constitue l'élément central de l'interférence par l'ARN. L'introduction d'ARN double brin permet donc de reprogrammer sur une cible choisie par l'expérimentateur une activité nucléase normalement présente dans les cellules. Il devient dès lors possible d'inhiber l'expression de n'importe quel gène du moment que l'on connaît sa séquence. Dans le cas des mammifères l'existence d'autres réponses aux ARN double brin (induction de la kinase PKR et de l'oligoA synthétase) limite l'utilisation de molécules d'ARN double brin de grande taille à quelques situations particulières comme les cellules souches embryonnaires. Par contre, du fait de leur petite taille, les petits ARN interférants n'induise pas (ou très peu ces réponses supplémentaires et c'est donc avec des molécules de ce type qu'il est possible d'induire l'interférence dans les cellules de mammifère. En fait, l'interférence par l'ARN ne constitue que l'un des volets d'une famille de régulations de l'expression génétique contrôlées par de petits ARN. Ainsi, si l'appariement avec l'ARN cible conduit à la formation d'une bulle centrale, l'expression du gène ciblé n'est plus bloquée par dégradation de l'ARN messager mais par inhibition de la traduction. Ce mécanisme est probablement très proche de celui de l'interférence par l'ARN et constitue une autre voie pour contrôler sur l'expression génétique. 2ème partie : Dans la deuxième partie de cette émission, sont discutés les aspects « applications » de la technologie, avec un fort accent sur les applications chez les mammifères. La première partie porte sur les aspects pratiques, en particulier la longueur et la séquence cible du siRNA, la spécificité de l'inhibition et les différentes possibilités technologiques (siRNAs synthétiques et siRNA plasmidiques). Ensuite deux grands axes d'applications sont évoqués. Dans le premier, on met en évidence la fonction, inconnue, du produit d'un gène donné (un gène, quelles fonctions ? ). Dans le deuxième, on veut caractériser, par des approches « haut-débit » l'ensemble des gènes participant à une fonction (une fonction, quels gènes ?). Enfin, la dernière partie de l'émission porte sur ce que l'on peut imaginer des applications thérapeutiques chez l'homme.Voir les programmes de la collection :MECANISMES FONDAMENTAUX DE LA BIOLOGIEContrôle du développement du pancréas endocrineL'apoptose ou la mort cellulaire programméeL'apoptose, son utilité et ses désordresL'Interférence par l'ARN et son utilisation chez les mammifèresLe cycle cellulaire et la régénération du foieLe miniglucagon : Nouveau régulateur local de l'îlot de Langerhansphosphorylation et mémoire. Mot(s) clés libre(s) : diacer, interférence, oligonucléotide, RISC, siRNAs
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p53 , supresseur de tumeurs
/ BioTV
/ 22-11-2002
/ Canal-U - OAI Archive
CARON DE FROMENTEL Claude, MAY Pierre, CHELBI-ALIX Mounira
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La p53: mise en évidence, réarrangement et invalidation du gène Le virus simien 40 (SV40) exprime un oncogène, l'antigène grand T (AgT), qui est capable de transformer des cellules en culture et d'induire des tumeurs chez l'animal. Dans les cellules transformées, cet antigène viral s'associe à la protéine p53. C'est ainsi qu'en étudiant l'AgT, on a découvert la protéine p53. Les animaux porteurs de tumeurs induites par le virus SV40 produisent des anticorps contre l'AgT. Or, ces animaux synthétisent également des anticorps contre la protéine p53. Des études ultérieures menées chez l'Homme ont montré qu'environ 10 % des patients atteints d'un cancer possèdent des anticorps dirigés contre la p53. Ces résultats indiquent que la présence d'anticorps circulants dirigés contre la p53 est en relation avec le développement d'une tumeur et non pas avec la présence d'une protéine virale. L'immunogénicité de la protéine p53 dans un contexte tumoral a permis aux chercheurs de disposer très rapidement d'anticorps polyclonaux et monoclonaux pour étudier cette protéine. Ces outils se sont avérés d'autant plus précieux que, comme nous l'avons vu lors de la première émission, c'est la stabilité de la protéine, et non le taux de transcription, qui entraîne une modification de sa quantité intracellulaire, en fonction des situations. Mot(s) clés libre(s) : gène, invalidation, knock out, p53, rearrangement
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La p53, gardienne du génome.
/ BioTV
/ 12-11-2002
/ Canal-U - OAI Archive
CARON DE FROMENTEL Claude, MAY Pierre, CHELBI-ALIX Mounira
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Les recherches sur p53 ont récemment pris une ampleur extraordinaire en cancérologie. La protéine p53 fonctionne normalement comme un frein de la prolifération cellulaire, permettant de maintenir la croissance cellulaire à un niveau normal et assurant de ce fait une protection contre le cancer. Une défaillance de cette protéine causée par une mutation (altération du gène et de son produit) constitue une étape presque universelle dans le déclenchement ou la progression d'un cancer. La protéine p53 a été découverte en 1979 par P. May et son équipe (M. Kress, E. May, R. Cassingena et P. May, 1979) à un moment où des chercheurs britanniques et américains parvenaient au même résultat. Par la suite, le groupe de P. May n'a cessé d'apporter de nouvelles contributions dans ce domaine. En 1987, il a montré que des anticorps contre la protéine p53 étaient présents dans les sérums de malades ayant des cancers de différents types. C'était une première indication que p53 pouvait être impliquée dans le développement d'une tumeur maligne (Caron de Fromentel, May-Lévin, Mouriesse, Lemerle, Chandrasekaran et May, 1987). Une étude comparative de la structure de la protéine p53 au cours de l'évolution des espèces a permis à P. May et son groupe d'identifier des régions de haute conservation, alternant avec des régions peu conservées et d'établir un modèle d'organisation structure-fonction de la protéine p53 qui a été largement confirmé et développé par la suite. Ces découvertes ont permis aux biologistes et aux cancérologues de mieux comprendre le rôle très important de certaines régions de la protéine p53 dans le fonctionnement normal de cette protéine et dans son dysfonctionnement associé aux mutations observées dans des cancers humains. (Soussi, Caron de Fromentel, Méchali, May et Kress, 1987; Soussi, Caron de Fromentel et May, 1990; Soussi et May, 1996; P. May et E. May, 1999). On peut raisonnablement espérer que les connaissances acquises dans ce domaine pourront conduire à une approche thérapeutique permettant de remédier aux défauts que le gène p53 présente dans un grand nombre de cancers. Mot(s) clés libre(s) : cancer, oncogène, p53, prolifération cellulaire
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