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Université de Franche-Comté, Université Politechnica de Timisoara
/ 22-10-2010
Tutac Adina Eunice
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Cette thèse aborde l'aide du pronostic basée sur l'image et les ontologies médicales, en utilisant la représentation des connaissances et le raisonnement pour les très grandes images microscopiques. Une application médicale particulière dans laquelle une assistance de type pronostic est nécessaire est la graduation du cancer du sein. Même si cela est considéré comme un outil d'évaluation essentiel dans la pratique de pathologie moderne les principaux problèmes posés par la procédure manuelle de pronostic sont: la nécessité des connaissances, attention et temps. D'autre part, le manque de reprédentation sémantique formelle standardisée pour aider l'indexation et la classification de la terminologie, ainsi que l'utilisation d'un mécanisme d'inférence pour assister le graduation représentent des problématiques clé du domaine. Dans ce sens, cette étude propose une représentation formelle qualitative pour la graduation du cancer du sein ainsi qu'une ontologie d'application Brest cancer Grading Ontology (BCGO) pour décrire les connaissances d'une manière cohérente. Une autre question que nous adressons en proposant l'ontologie, est le fossé sémantique entre les concepts sémantiques de haut niveau et les caractéristiques de l'image de bas niveau. En plus, nous proposonsun soutien de théorie spatiale pour la représentation des relations spatiales entre les concepts spécifiques à la graduation du cancer du sein. L'ontologie BCGO est intégré dans une plateforme microscopique cognitive virtuelle MICO, pour l'exploitation visuelle, l'indexation et l'extration sémantique des l'images microscopiques.
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Université de Franche-Comté
/ 26-11-2010
Cholley Pascal
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Pseudomonas aeruginosa s’est imposé connue un pathogène hospitalier très important du fait du nombre et de la gravité des infections causées. L'objectif de cette thèse était de décrire l'épidémiologie hospitalière de P. aeruginosa, notamment celle des souches multi-résistantes en utilisant divers outils de biologie moléculaire. La première partie de cette thèse est consacrée à un tour d’horizon bibliographique. La seconde partie décrit les différentes techniques utilisées et la troisième partie rassemble les différents travaux réalisés. Le génotypage par électrophorèse en champ pulsé nous a permis d’évaluer le rôle de
1'environnement inerte dans l’épidémiologie de P. aeruginosa en réanimation puis la transmission croisée comme vecteur diffusion des souches multi-résistantes aux antibiotiques. Le typage par MultiLocus Sequence Typing d’un large panel de souches multi- résistantes isolées sur l’ensemble de l'inter-région montre qu’il existe des clones épidémiques internationaux qui ont la capacité d’accumuler les mécanismes de résistance et de diffuser dans les hôpitaux. L'hypothèse d’une population panmictique pour cette bactérie est remise en
Cause par la sous-population P. aeruginosa multi-résistants hospitaliers. L’épidémiologie moléculaire est indispensable pour caractériser ces souches et définir des stratégies de contrôle. Notre travail suggère que ces stratégies de contrôle doivent associer à une politique de moindre usage des antibiotiques une prévention de la transmission croisée associant dépistage et mesures d’hygiène. Le contrôle de la multi-résistance bactérienne représente un défi d’aujourd’hui et de demain pour les différents acteurs de santé.
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Université de Franche-Comté
/ 15-12-2009
Sudre Bertrand
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L'augmentation de la fréquence des pathologies allergiques est un problème de santé publique. Les études portant sur les enfants étant issus de l'environnement fermier ont démontré des prévalences faibles de maladies allergiques, cependant les facteurs protecteurs environnementaux n'ont pas tous été identifiés. Nous présentons les résultats microbiologiques et palynologiques du bioaérosol en milieu agricole (composition et variation), et principalement ceux de l'étude PASTUREmicrobio rassemblant des fermes et des logements (fermiers et ruraux) de la cohorte de naissance européenne PASTURE. La contamination en hiver des étables est de l'ordre de 10 exposant 4 UFC/m3 pour les bactéries cultivables, de [10 exposant 4 - 10 exposant 5] grains/m3 de pollens de graminées, de [10 exposant 4 - 10 exposant 5] UFC/m3 pour les actinomycètes et de [10 exposant 5 - 10 exposant 6] spores-UFC/m3 pour les spores et les micro-organismes fongiques. Les facteurs significativement associés à cette contamination sont la saison et la distribution d'alimentation au bétail. La fréquentation de l'étable expose à de fortes concentrations polliniques après distribution de foins, dépassant les valeurs mesurées à l'extérieur en saison estivale. La contamination des chambres d'enfants fermiers est influencée par celle de l'étable, plus diversifiée et significativement plus élevée en hiver par rapport aux chambres d'enfants ruraux. Il existe une exposition différentielle entre enfants ruraux et fermiers au bioaérosol à l'étable et au domicile : exposition répétée et perannuelle aux pollens de graminées à l'étable accompagnée d'une importante co-exposition microbienne bactérienne et fongique. Ces caractéristiques sont des facteurs potentiels pour expliquer la protection du milieu fermier vis à vis des maladies allergiques.
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Université de Franche-Comté
/ 09-07-2008
Knapp Jenny
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Echinococcus multilocularis est un parasite nécessitant pour survivre un passage successif entre les carnivores, comme le renard et les micro-mammifères. Le parasite est responsable chez l’homme de l’Echinococcose alvéolaire, une maladie mortelle si elle n’est pas prise en charge. Uniquement décrit dans l’hémisphère nord (Chine, Japon, Europe et Amérique du Nord), la distribution spatiale du parasite semble connaître une évolution récente, notamment en Europe, où l’Arc alpin est décrit comme le foyer historique d’E. multilocularis dans cette région. Le génotypage a été choisi pour étudier la diffusion du parasite en Europe. Cependant, le manque d’outils de détection du polymorphisme du parasite nécessitait la recherche et la caractérisation de marqueurs possédant un haut pouvoir discriminant. Après caractérisation et validation de la cible EmsB multilocus répétée en tandem, la diversité génétique du parasite en Europe a été étudiée à différentes échelles spatiales d’analyse. A l’échelle micro-locale (rongeurs parasités d’une même pâture), les isolats présentaient une faible diversité génétique entre eux, évoquant une contamination des rongeurs par une même source infectieuse (e.g. les fèces d’un même renard parasité). A l’échelle locale (900 km²), 140 parasites de 25 renards ont été étudiés. Les parasites présentaient une diversité génétique permettant de distinguer 6 profils EmsB. La présence simultanée de différents profils chez le renard a été décrite de manière fréquente, évoquant des infestations répétées des renards. Un faible taux d’hétérozygotie a été trouvé chez le parasite, ce qui pourrait être expliqué par un mode de reproduction principalement clonal. A l’échelle continentale (9 sous-régions européennes de la zone endémique historique et de la périphérie de celle-ci) la diversité génétique et la structure spatiale du polymorphisme ont été étudiées à partir de 653 isolats (596 vers adultes isolés de 129 renards, 57 lésions opérés chez des patients et des animaux vivant en captivité). Une grande diversité génétique a été observée en Europe, avec la description de 54 profils EmsB. Des profils transversaux ont été trouvés de part et d’autre de la zone d’étude alors que d’autres plus endémiques étaient limités spatialement. L’étude de la composition génétique au sein des sous-régions européennes a permis de mettre en évidence une plus grande diversité génétique dans le foyer historique par rapport à sa zone périphérique, où quelques profils représentaient la majorité des parasites. Cette distribution évoque une dispersion du parasite à partir de la zone centrale vers la zone périphérique dans un système de transmission « continent-île ». Chez l’homme et l’animal en captivité des profils EmsB décrits comme endémiques ont été trouvés sur plusieurs années, montrant une contamination de manière locale par une même souche. Cette étude constitue la première application d’un marqueur microsatellite multilocus pour l’étude de la circulation d’un helminthe à l’échelle continentale.
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Université de Franche-Comté
/ 18-12-2008
Guerrini-Chapuis Jean-Sebastien
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Le cancer de la peau est le cancer le plus fréquent au monde et son incidence est en constante augmentation. Si la mortalité associée à ces cancers est faible, la morbidité et leur coût pour la société sont très importants, représentant un sérieux problème de santé publique. Les rayonnements ultraviolets (UV) sont le principal agent environnemental responsable de la carcinogenèse cutanée. Cependant d’autres facteurs de risque ont été identifiés dont l’exposition à des agents chimiques comme l’arsenic, le tabac et les goudrons, certains polymorphismes génétiques, le statut immunitaire du patient et l’infection par des papillomavirus humains (HPV). Les HPV sont le facteur étiologique de la carcinogenèse du col utérin. Concernant la carcinogenèse cutanée, leur implication est démontrée chez les patients atteints d’épidermodysplasie verruciforme et suggérée les patients immunodéprimés. En revanche, leur responsabilité dans la carcinogenèse cutanée des sujets immunocompétents reste à démontrer. Chez ces sujets, les HPV retrouvés au niveau cutané sont pourtant suspectés de jouer un rôle carcinogène en synergie avec les UV. Cependant, les mécanismes d’actions des protéines virales sont encore mal connus et diffèrent d’un type viral à l’autre. Si certaines études suggèrent que ces virus sont capables d’inhiber les mécanismes de défense cellulaire activés en réponse à une exposition aux UV, les études épidémiologiques menées ces dernières années n’aboutissent pas toutes aux même conclusions, et ne permettent pas d’incriminer les HPV de façon certaine dans la carcinogène cutanée. Les résultats présentés dans ce travail mettent en évidence le rôle de multiples facteurs dans la carcinogenèse cutanée. Le tropisme viral, le polymorphisme de la protéine p53 ainsi que la capacité des HPV bêta à inhiber la réponse apoptotique induite par les UV seront discutés.
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Université de Franche-Comté
/ 15-04-2009
Saunier Maëlle
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Les Papillomavirus Humains à haut risque (HPV-HR) sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus. Si une infection par un HPV-HR est nécessaire, elle n'est pas suffisante pour induire des lésions (pré)cancéreuses. Cette infection doit persister avec un même type d'HPV-HR durant plusieurs années pour conduire à l'apparition de lésions précancéreuses, et cette persistance peut être influencée par plusieurs facteurs liés à l'hôte (mise en place des réponses immunitaires), à l'environnement (tabagisme, parité...) ou au virus (génotype, charge virale, intégration virale). Ainsi, la détection d'un HPV-HR, même si elle permet d'identifier les femmes à risque, n'est pas suffisante pour prédire le développement de lésions cancéreuses du col de l'utérus. Il existe un lien étroit entre l'histoire naturelle du cancer du col de l'utérus et l'histoire naturelle de l'infection par HPV. Si l'histoire naturelle des lésions est bien décrite sur le plan histologique et cytologique, l'histoire naturelle de l'infection est encore mal connue. Or une meilleure compréhension de l'histoire de l'infection est nécessaire pour identifier des marqueurs pertinents permettant d'identifier les lésions prévalentes et incidentes du col de l'utérus. Pour mieux comprendre les mécanismes de l'infection, nous avons étudié certains paramètres viraux tels que le génotype, la charge virale et l'intégration de papillomavirus humains. Nous avons souhaité décrire l'évolution des facteurs viraux au cours de l'histoire naturelle des lésions et de définir leur implication dans l'évolution de l'infection vers le cancer du col de l'utérus qui est une conséquence rare de cette infection. Nous avons montré dans une première étude qu'HPV16 était le second génotype le plus prévalent dans les lésions de bas grade en France et que ce génotype pourrait être associé à des lésions de mauvais pronostic. Puis nous avons montré dans 2 études, menées sur 2 sites différents, que la charge virale et l'intégration du génome d'HPV16 étaient corrélées au grade de lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus et que la charge virale permettait d'identifier les lésions prévalentes de haut grade. Par ailleurs, nous avons mené un travail de validation intersites de la technique de PCR temps réel permettant la détermination de la charge virale d'HPV16. Nous avons observé que la technique était robuste et que les variations de charges virales étaient minimes entre les deux sites, sous réserve qu'un soin particulier soit apporté à la conception des gammes d'étalonnage. Enfin, nous avons développé une technique de PCR temps réel duplex permettant la quantification simultanée de l'ADN d'HPV16 et 18 qui sont les génotypes les plus fréquemment retrouvés dans les cancers du col de l'utérus. La comparaison entre les résultats de charge virale obtenus en PCR duplex 16/18 et ceux obtenus en PCR simplex 18, a révélé que la PCR duplex était une méthode précise pour la quantification de l'ADN de ces 2 génotypes.
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Université de Franche-Comté
/ 21-11-2006
Amiot Clotilde
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Pendant une période précoce de son développement, le système nerveux central (SNC) est caractérisé par l'apparition de segments transversaux organisés le long du tube nerveux : les neuromères. Il a été montré qu'au sein des neuromères (prosomères pour le diencéphale), les progéniteurs neuronaux sont le siège de l'expression combinée et localisée de gènes spécifiques indispensables à la maturation des structures ou de certaines populations neuronales. Cependant, dans le diencéphale des mammifères, l'étude de l'expression de gènes du développement ne suffit pas à élucider les frontières de prosomères potentiels, qui restent donc très discutées. - Nos travaux concernent l'hypothalamus latéral postérieur de rat, où sont notamment localisées deux populations neuronales impliquées dans des réponses similaires (cycles veille-sommeil, prise alimentaire) et projetant dans l'ensemble du SNC : les neurones à hypocrétine (Hcrt) et les neurones producteurs de l'hormone de mélano-concentration (MCH). La distribution de ces deux populations neuronales ne respecte pas les frontières cytoarchitectoniques classiques de l'hypothalamus. Ainsi la distribution des neurones à MCH est restreinte à ladite zone à MCH , qui dérive d'un territoire particulier du neuroépithélium germinatif, et au sein de laquelle ont été individualisées au moins deux sous-populations définies en fonction de leur date de naissance et de leur phénotype chimique. Par ailleurs, les neurones à MCH sont détectés précocément au cours du développement. Nous avons donc utilisé une approche développementale pour essayer de comprendre la signification anatomique de la distribution des neurones à MCH, qui évoque certaines distributions spatiotemporelles de gènes du développement. - Les neurones à Hcrt étant colocalisés avec les neurones à MCH, nous avons tout d'abord voulu déterminer leur date de naissance et comparer ces résultats à ceux concernant la genèse des neurones à MCH. En utilisant la méthode au 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) et une technique de double marquage immunohistochimique BrdU/Hcrt, nous avons montré que 70% des neurones à Hcrt naissent au 12ème jour de vie embryonnaire. Les neurones à Hcrt sont générés en un pic étroit, ce qui explique leur distribution dans une aire incluse dans celle des neurones à MCH. Ce pic est encadré par ceux des deux sous-populations MCH, ce qui suggère que les neurones à Hcrt pourraient envoyer des collatérales à la fois vers le cortex et la moelle épinière. - Cette étude visait également à analyser les profils d'expression de cinq gènes du développement impliqués dans la mise en place du diencéphale (Pax6, Nkx2.1, Nkx2.2, DIx et Oln) et de les comparer à la distribution des neurones à MCH ainsi qu'aux premiers tractus de fibres. Par immunohistochimie et hybridation in situ, nous avons pu confirmer que la zone à MCH naît et se différencie dans un territoire caractérisé par l'expression d'une combinaison spécifique de facteurs de transcription. Ainsi, dès la naissance des premières cellules du manteau, au moins trois des gènes étudiés sont clairement exprimés dans ce territoire : il s'agit de Nkx2.l, Nkx2.2 et DIx. Cette zone à MCH est également adjacente au premier tractus longitudinal du diencéphale ou tractus post-opticus, issu de neurones de la région rétrochiasmatique. Par ailleurs, nous supposons l'existence d'un effet répressif, direct ou indirect, du gène Pax6. Notons que chez les souris homozygotes Pax6-/-, le gène MCH est exprimé de façon ectopique dans les aires du thalamus ventral. - Ce travail comporte la description de la distribution de ces facteurs de transcription et des premiers tractus de fibres dans le diencéphale ventral de rat. Cette analyse détaillée était indispensable à l'interprétation de nos données concernant les neurones à MCH et visait également à accéder à une meilleure compréhension de l'organisation anatomique de l'hypothalamus.
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Université de Franche-Comté
/ 25-09-2007
Huberman Viviana
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Objectifs de l'étude : lister les symptômes identifiés précocement, susceptibles d'être en lien avec le trouble de l'audition de l'enfant, évaluer le délai de prise en charge et leur intégration scolaire. Connaître les pratiques de dépistage des troubles auditifs du nourrisson utilisés par les médecins généralistes. - Matériel et méthode : en Franche-Comté, envoi d'un questionnaire à 217 familles d'enfants malentendants et enquête de pratique auprès de 110 médecins généralistes. Respectivement 94 et 101 réponses ont pu être analysées. - Résultats : 53% des enfants issus de l'enquête ont moins de 2 ans, 39% ont entre 2 et 5 ans et 8% ont plus de 5 ans. Chez 73% des enfants, un signe susceptible d'évoquer un trouble de l'audition est retrouvé entre 0 et 6 mois, alors que la moyenne des âges de suspicion est de 22 mois. L'âge médian du diagnostic reste tardif, de 24 mois, et le délai entre suspicion et diagnostic est en moyenne de 7,5 mois. Dans 75% des cas, les parents suspectent en premier lieu les signes susceptibles d'évoquer un trouble auditif. Les surdités de ces enfants sont dans 69% des cas des surdités profondes. De la naissance à 24 mois, dans 79% et 78% des cas, les praticiens ont respectivement une pratique d'interrogatoire et de tests personnels estimée pertinente. - Conclusion : La surdité est le déficit sensoriel le plus fréquent. La présence des premiers signes dans 3/4 des cas avant l'âge de 6 mois, alors que le diagnostic reste tardif, montre l'importance de l'examen dans les premiers mois de vie. L'interrogatoire et l'écoute des parents sont essentiels lors de la recherche des troubles auditifs
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Université de Franche-Comté
/ 18-12-2008
Berthier Alexandre
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Les estrogènes contribuent au contrôle de l’expression de nombreux gènes cibles en interagissant avec les Récepteurs aux Estrogènes (RE). Ces récepteurs sont des facteurs de transcription qui interagissent avec une séquence cis-régulatrice, appelée Elément de Réponse aux Estrogènes (ERE). Un criblage de molécules capables de lier les RE et de moduler l’expression génique apporte un intérêt thérapeutique (ménopause, cancers hormonodépendant) et des intérêts dans les domaines de la santé publique et de l’écologie (perturbateurs endocriniens). Nous avons développé deux modèles de biocapteurs reposant sur le principe de Résonance Plasmonique de Surface. Une telle démarche permet de réduire le coût et le temps expérimental nécessaire au criblage d’une chimiothèque. Par ailleurs, la validation de l’utilisation de tels outils nécessite la corrélation des résultats à ceux obtenus à l’aide d’un modèle biologique plus complexe. Ainsi, nous avons développé, un modèle de cellules humaines de cancer du sein (MCF-7) transfectées par un vecteur rapporteur. La mise en place en parallèle de ces deux modèles a permit d’identifier un nouveau phytoestrogène agoniste de REα : la 7-O-β-Dglucopyranolychrysine. L’un de nos biocapteurs est compatible avec l’étude des interactions protéines/protéines. Nous avons donc appliqué ce modèle à la recherche de partenaires de la protéine GEC1 codé par un gène régulé par les estrogènes. En conclusion, nous avons développé en parallèle des biocapteurs ADN/protéine et un modèle cellulaire permettant l’identification de xénoestrogènes (7-O-β-D-glucopyranolychrysine), ainsi qu’un biocapteur protéines/protéines permettant le criblage de partenaires protéiques.
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Université de Franche-Comté
/ 23-10-2009
Bompangue Nkoko Didier
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Le choléra est une maladie diarrhéique contagieuse strictement humaine, causée
par Vibrio cholerae, un bacille gram négatif. La maladie se traduit par une diarrhée
aqueuse profuse parfois accompagnée de vomissements survenant quelques heures à quelques jours après l’ingestion d’eau ou d’aliments souillés par V. cholerae. Dans l’environnement, V. cholerae est retrouvé dans les eaux saumâtres des zones d’estuaire où il colonise la surface de certaines algues et de copépodes, pouvant ainsi persister en l’absence de l’homme pendant des périodes de temps prolongées. C’est le cas dans les zones estuariennes d’Asie du Sud-Est telle que la région du golfe du Bengale, où la maladie est connue depuis la plus haute antiquité. Après avoir été relativement épargnée par les six premières pandémies, l’Afrique continentale a été frappée par la 7ème pandémie en 1970. Depuis cette date, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), plus de 90 % des cas de choléra sont rapportés par l’Afrique sub-saharienne. La République Démocratique du Congo (RDC) fait partie des pays les plus touchés. En RDC, de 2000 à 2008, 208 875 cas et 7 335 décès (létalité de 3,51%) dus au choléra ont été notifiés à l’OMS, soit 15 % des cas et 20 % des décès rapportés dans le monde pour la même période. Ces cas de choléra touchent essentiellement les provinces de l’est de la RDC, situées dans la région des grands lacs. Après plus de trente ans de lutte contre le choléra en RDC, une étude épidémiologique de la dynamique du choléra a été initiée dans ce pays dans le but de comprendre les facteurs de récurrence épidémique et de proposer des ajustements sur les approches opérationnelles. Les principaux résultats de ce travail de recherche ont permis de mettre en évidence qu’à peine 10 % des zones de santé, toutes situées à proximité des lacs de l’est de la RDC, jouent le rôle de zones sanctuaires pour le choléra . Ces résultats ont également permis de mettre en évidence la saisonnalité du choléra, avec moins de cas en saison sèche, et le rôle spécifique des populations de pêcheurs, de commerçants et de mineurs artisanaux dans l’émergence et la diffusion des épidémies de choléra. Il a également été démontré que le choléra n’est pas endémique dans toutes les régions de l’est de la RDC. Le fonctionnement du choléra dans cette région d’Afrique est globalement instable avec des flambées épidémiques suivies de phases d’extinction relativement prolongées, les flambées épidémiques se produisant selon un mode métastable lorsqu’on considère l’Est de la RDC dans son ensemble. Cependant, il a aussi été montré que certains foyers fonctionnant jusque-là sur un mode métastable sont, depuis quelques années, passés à un fonctionnement endémique. C’est le cas des foyers de Kalemie et de Goma. Sur la base de ces résultats, il a été recommandé la mise en place d’un projet de lutte contre le choléra avec pour objectif d’éliminer cette maladie de l’ensemble de la
RDC. Ce plan vise à concentrer les efforts de lutte sur les sept foyers sanctuaires identifiés en privilégiant les apports en eau potable parmi l’éventail des moyens de lutte existant. Lorsque les premières actions ont été mises en oeuvre sur le site pilote de Kalemie, nous avons constaté une diminution importante de l’incidence du choléra, tandis que les examens microbiologiques ont confirmé que les quelques cas de diarrhée encore rapportés à Kalemie n’étaient plus dus à V. cholerae mais à d’autres bactéries. L’épidémiologie du choléra telle que nous l’observons dans la région des Grands Lacs africains est différente de celle décrite en zone estuarienne d’Asie du Sud-Est. Même si plusieurs questionnements subsistent concernant les modes de persistance du choléra dans les zones lacustres ou la pérennité du V. cholerae dans les eaux des lacs, les résultats de ce travail sont porteurs d’un nouvel espoir pour la relance de la lutte contre cette maladie négligée.
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